Per la terapia dell'attacco acuto sono disponibili vari farmaci:
analgesici e antinfiammatori classici, che bloccano la percezione del dolore come acido acetilsalicilico (Aspirina), paracetamolo, ibuprofene, diclofenac; ergotaminici, che causano il restringimento dei vasi cerebrali dilatati: ergotamina, diidroergotamina; triptani, che agiscono sui recettori della serotonina: almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan. Non è possibile prevedere quale classe di farmaci sia più attiva nel singolo paziente; per questo è importante raccogliere tutte le informazioni sull'efficacia dei farmaci già assunti in passato e provarne sistematicamente l'efficacia cominciando dagli analgesici classici, che molte volte possono essere sufficienti se applicati con un dosaggio adeguato. I vari triptani si distinguono per rapidità e durata dell'azione, in genere non è necessario provare più di due triptani diversi se non sono efficaci. I triptani e gli ergotaminici sono controindicati in pazienti ipertesi, cardiopatici o con un'anamnesi di ischemia cerebrale. Non vanno inoltre somministrati in gravidanza o durante l'allattamento. Vie di somministrazione particolari (spray nasale, iniezione sottocutanea, intramuscolare o endovena) possono notevolmente migliorare la rapidità d'azione e l'efficacia dei farmaci. Gli ergotaminici sono meno efficaci dei triptani, hanno però un'azione di durata più lunga e possono essere utili in pazienti con crisi prolungate. L'aggiunta di antiemetici (metoclopramide, domperidone) potenzia l'effetto dei farmaci, oltre ad agire su nausea e vomito che spesso accompagnano l'emicrania. L'uso cronico dei farmaci qui descritti può a sua volta indurre cefalea, per cui il loro uso va limitato ad attacchi acuti di emicrania.
È frequente nella pratica quotidiana che un'emicrania prima solo episodica sia complicata da una cefalea cronica di rimbalzo indotta dall'uso troppo frequente di analgesici e triptani. I triptani sono particolarmente pericolosi in questo senso per il loro rapido effetto che induce ad un loro uso ripetitivo e alla fine spesso plurisettimanale e perfino quotidiano. In questo caso è necessario la sospensione completa degli analgesici o dei triptani usati, coprendo il dolore con farmaci di natura differente o usando sedativi e anche cortisonici nella prima fase della 'disintossicazione'. Spesso sono sufficienti pochi giorni per superare la cefalea di rimbalzo, ma è importante prevenire le ricadute, anche tramite un'adeguata profilassi dell'emicrania se indicata.
Due studi distinti effettuati nel 2007 hanno dimostrato che la stimolazione del cervello tramite elettrodi impiantati sembrava in grado di contribuire all'alleviamento del dolore nella cefalea a grappolo.
L'agopuntura è stata valutata per il trattamento del mal di testa cronico sia di tipo tensivo che dell'emicrania. Alcune ricerche, tuttavia, hanno suggerito che i risultati di tale pratica possano essere dovuti all'effetto placebo.
Un unico tipo di trattamento non è comunque solitamente sufficiente per i malati cronici che possono sperimentare una moltitudine di modi per gestire la condizione. Tuttavia vi sono due tipi di trattamento per le emicranie croniche, ovvero il trattamento acuto abortivo e il trattamento preventivo. Mentre il primo è finalizzato ad alleviare immediatamente i sintomi, il preventivo si focalizza sul controllo delle cefalee croniche. Per questo motivo, il trattamento acuto è comunemente ed efficacemente utilizzato nel trattamento dell'emicrania e il trattamento preventivo consiste nell'approccio usuale nella gestione delle cefalee croniche. L'obiettivo primario del trattamento preventivo è di ridurre la frequenza, la gravità e la durata del mal di testa. Questo tipo di trattamento comporta l'assunzione di farmaci su base giornaliera per almeno 3 mesi e in alcuni casi, per oltre 6 mesi. Il farmaco utilizzato nel trattamento preventivo è normalmente scelto sulla base delle altre condizioni che il paziente presenta. Generalmente, nel trattamento preventivo, l'assunzione del farmaco inizia al dosaggio minimo aumentandolo gradualmente fino a quando il dolore non viene alleviato o fino all'eventuale comparsa degli effetti collaterali.
Ad oggi, solo l'amitriptilina, la fluoxetina, il gabapentin, la tizanidina, il topiramato e la tossina botulinica di tipo A (BoNTA) sono ritenuti essere validi trattamenti di profilassi per la cefalea cronica quotidiana, in studi di confronto controllati randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Il ricorso ad antiepilettici può essere utilizzato come trattamento preventivo della cefalea cronica quotidiana e comprende la prescrizione del valproato.