Il cervello non è sensibile al dolore, poiché manca di
recettori per percepirlo. Tuttavia, diverse zone della testa e del collo hanno nocicettori, e possono quindi sentire il dolore. Questi includono le arterie extracraniche, le grandi vene, i nervi cranici e spinali, i muscoli della testa e del collo e delle meningi.
Il mal di testa spesso deriva da una trazione o dalla irritazione delle meningi e dei vasi sanguigni. I nocicettori possono anche essere stimolati da traumi cranici o tumori e quindi causare mal di testa. Inoltre il loro stimolo può avvenire in seguito a stress, dilatazione dei vasi sanguigni e la tensione muscolare. Una volta stimolato un nocicettore invia un messaggio dalla fibra nervosa alle cellule nervose del cervello, segnalando che una parte del corpo fa male.
La fisiopatologia delle cefalee primarie è ancora più difficile da determinare rispetto alle cefalee secondarie. Sebbene il meccanismo che porta a emicrania, cefalea a grappolo e cefalea tensiva non sia ancora ben compreso, vi sono state diverse teorie nel corso del tempo che tentano di fornire una spiegazione di ciò che accade esattamente nel cervello. Una delle più antiche teorie è conosciuta come teoria vascolare ed è stata formulata a metà del XX secolo.Tale teoria è stata proposta da Wolff e riteneva la vasocostrizione intracranica come l'evento responsabile per l'aura di emicrania. Il mal di testa è stato creduto di derivare dalla successiva ripresa della dilatazione dei vasi sanguigni che porta alla attivazione dei nervi nocicettivi perivascolari. Gli sviluppatori di questa teoria hanno preso in considerazione i cambiamenti che si verificano all'interno dei vasi sanguigni al di fuori del cranio, quando si verifica un attacco di emicrania e altri dati che erano disponibili a quel tempo, tra cui l'effetto dei vasodilatatori e vasocostrittori sul mal di testa.
L'approccio neurovascolare verso le cefalee primarie è attualmente accettato dalla maggior parte degli specialisti. Secondo questa recente teoria, le emicranie sono dovute ad una complessa serie di eventi neurali e vascolari. Diversi studi hanno concluso che le persone che soffrono di emicrania, ma non mal di testa, hanno uno stato di ipereccitabilità neuronale nella corteccia cerebrale, in particolare nella corteccia occipitale. Le persone che sono più suscettibili all'emicrania senza mal di testa sono quelle che hanno una storia familiare di emicrania, le donne e le donne che stanno vivendo cambiamenti ormonali o che stanno assumendo la pillola anticoncezionale o la terapia ormonale sostitutiva.